前　　言前　　言

二〇〇三年十月，非典疫情刚过，有幸成为中组部、教育部以及卫生部联合实施的

“西部之光”首批访问学者来到中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士课题组研修。

在这里，我得到了刘耕陶院士的悉心指导，包括研究方法、研究思路、论文撰写与

发表，特别是将中药药理研究与药物创新紧密结合起来，使我开始走向肝脏药理、防治

肝损伤新药研发与创制领域。

肝脏疾病是消化内科的一种常见性疾病，肝硬化以及肝细胞癌是许多肝脏疾病的终

末期，常威胁到患者的生命安全，给社会及家庭带来沉重负担。本世纪初，乙型肝炎病

毒在中国诸多城市、农村流行，由于为数众多的患者未得到有效的抗病毒治疗，致使大

量乙肝患者逐渐走向疾病的终点——肝硬化、肝细胞癌。随着抗病毒药物的发展和广泛

应用，该病对人类健康的威胁已大大降低。

然而，随着生活方式的改变，另一种肝脏疾病悄悄蔓延开来，很快成为人类健康的公

敌，这就是非酒精性脂肪性肝病（ 

NALFD）。其实，人们对 

NALFD形成及其危害的认识是

一个漫长的过程，与人类的临床诊疗技术、设备以及人类对该病的认知密切相关，在这

漫长的 

100多年时间里，人们逐渐认识到单纯性脂肪肝与非酒精性脂肪性肝炎（ 

NASH）

的差异，也认识到 

NASH与肝硬化、肝细胞癌的相关性，也认识到发展防治 

NASH创新

药物的必要性和紧迫感。随着“二次打击假说”和“多种平行打击假说”的提出，全世

界医药企业、科研机构都投入大量的人力和物力于防治 

NASH创新药物的研发之中。

中医药是我国的医学宝库，积累了大量的临床人用经验，药物的性味、归经、功能

主治以及临床适应证均有详细文献记载。因此，从中药材中挖掘、发现有效成分是一条

极为便捷的开发创新药物的成功之路。先后从黄连中发现了天然多用途的黄连素、从中

药青黛中发现了抗肿瘤药物靛玉红，从黄花蒿中发现了抗疟疾新药青蒿素、从五味子中

发现了保肝良药联苯双酯、从中药蛇足石杉（又名千层塔）中发现了治疗记忆功能减退

良药石杉碱甲、从中药芹菜籽中发现了抗脑血管疾病创新药物丁苯酞等，这些创新药物

的应用为中华儿女的健康保驾护航立下了汗马功劳。

随着研究的深入，人们逐渐发现每一味中药往往存在多种不同的性、味、归经以及

功效，其临床适应证也多种多样，其原因与这些药材所含功效物质组成有关，这些物质

的作用受到微环境差异化调控，因而在用于不同的疾病或与不同的药物配伍情况下显示

出不同的功效。因此，要找出这些针对某一特定病症的有效物质，需要经过药理学与化

学相关领域协同工作才能实现。我国目前据此也研发出了具有代表意义的一些新药，如

用于糖尿病治疗的药物——来自桑枝的桑枝总生物碱，以及用于心脑血管疾病治疗的新

药——来自丹参的丹参总酚酸注射液等。

复方制剂是中医药的特色，但不是中医药的专利，因为西药也一直有多种复方制剂，

VIVI

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

创新中药发现新路径

只不过两者组方依据不同。西药复方依据西医理论，而中药复方则主要依据中医药理

论。这两种组方法则均有相同或相似的优势：治疗对象（疾病）发病机理明确、拟用药

物性质及相关功效清晰，其配方达到预期目标的可能性就比较大；但如果其治疗对象发

病机理不明，或拟用药物性质及相关功效不甚明了，这种情况下所组的配方失败率就会

大大增加。

尽管已经对其开展相关研究近 

200年，但至今人们对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

（MASH，以前称为 

NASH）的认识还停留在比较片面的水平。目前普遍认为在 

MASH

的发生、发展中，胰岛素抵抗、肝脏脂质毒性、过氧化损伤、肠道菌群失调以及肝脏内

外脂肪细胞因子轴失调都在其中发挥了重要作用。

然而胰岛素抵抗改善剂、抗氧化剂以及抗肝纤维化药物在 

MASH治疗的临床阶段

频频受挫的结果，提示目前对 

MASH的致病机理的解释还有待完善，这些靶点可能均

不是 

MASH治疗的核心靶点；然而，甲状腺激素受体 

β激动剂 

Rezdiffra（resmetirom）

和 

GLP-1受体激动剂 

Semaglutide先后获得 

FDA快速审批用于 

NASH/MASH治疗，奥贝

胆酸也因其不俗的疗效而受到广泛关注，这些不同作用机理的物质都能够从不同的角度

对 

MASH发挥有效的防治作用，又提示了“多种平行打击假说”的正确性，也明确地

预示了这些上市药物疗效的有限性。

目前对 

MASH创新药物的研究结果，也许多靶点药物才是防治该病的最佳选择，

然而，对 

MASH来说，其核心靶点是什么？哪些靶点在一起才可以发挥最佳治疗效

果？这些因素都未确定的情况下，多靶点药物设计将无法进行。而中药因其成分复杂、

多样，很易从多个环节、多靶点发挥协同作用，对诸多疑难病症、多因素疾病产生特殊

疗效，但中药的作用靶点又如何确定？即如何从浩如烟海的中药中找到其有效药物及其

有效物质，这也是一件非常困难的事情。

在此情况下，我们根据文献记载，寻找可能有效的经典古方或中药材，采用现代提

取工艺对其可能的有效物质进行分离、纯化。在此基础上，运用多种动物模型与特征性

指标，结合正交设计，优选出候选组合物，并进一步采用析因设计验证其处方优势。

鉴于 

NASH/MASH发病机理还没有得到系统阐释，相关动物模型也不完善的情况

下，我们采取边完善动物模型、边进行药效学评价 

/处方筛选，在完善动物模型的过程

中补充、发现 

NASH/MASH发病机理，在药效学比较评价的过程中发现其作用特点、

推测其可能的作用机制。

我们在进一步完善经典 

MCD诱导 

NASH/MASH动物模型的过程中，对胰岛素抵抗

在 

MASH进展过程中的作用有了更为深刻的理解；在利用转基因动物复制 

MASH模型

的过程中，进一步理解了肝窦在 

MASH脂质代谢中的作用以及抗氧化作用的本质；特

别有意思的是在酒精性脂肪性肝炎动物模型的比较研究中发现了肝损伤与脂质堆积的内

在关系，这些发现对于相关领域的药物研发、处方设计均有特别重要的启迪作用。

由此可以看出，创制安全、高效、独具特色的创新中药新药过程，其实就是一个将

传统医学理论与现代医学理论耦合于现代高新技术应用于实践的过程；中药的功效虽拥

有数千年的应用历史佐证，但其认识多通过不同复方制剂对临床的表现间接推断出来，

还有相当大量隐藏在内的独特功效有待深入挖掘，用现代科学术语进行表征，其实质也

就是新药创制本身。

中药成分复杂、多样，其性味、归经以及功效的多样性就是其成分多样性的具体反

映；其所含成分多数可以利用现代检测手段进行准确的含量测定，但有极少数无法被现

代检测手段所发现、定量。在这些多成分的复杂体系中，成分之间的交互作用也是复杂

多样的，因此，在新药创制的过程中，还需要在模拟程度良好的动物模型 

/细胞模型上，

特征性较强的药效学指标的指引下，除却与治疗作用无关或有损治疗作用发挥的成分，

以进一步提高候选药物的安全性和有效性。

因此，我们撰写本书的初衷是总结实验室的部分实战工作经验及相关教训，以期有

助于防治 

NASH/MASH创新药物的研发，提高成功率，加快上市速度。

能够和团队一起在近 

20年的时间内成功开发出对 

NASH/MASH具有显著疗效的中

药复方制剂，离不开四川省中药研究所已故中药药理学研究员黄良月老师对中药新药研

发思路的指导，离不开华西医科大学（现四川大学）药理学教授莫正纪导师在防治肥胖

新药研发设计的指导，离不开成都中医药大学已故中药药理学教授沈映君导师在防治糖

尿病并发症中药新药作用机理研究的精心指导，更离不开中国医学科学院药物研究所已

故药理研究员刘耕陶导师在肝脏分子药理的悉心指导，因为防治 

NASH/MASH中药新

药的研发与上述几个领域的知识紧密相连。因此，在这里，我将最衷心的谢意敬献给我

最尊敬的老师们，你们当年的悉心指导使我受益终身。

本文所涉及的试验研究工作先后得到了四川省科技厅重大成果转化基金项目以及中

央支持地方专项资金的大力支持。在成书过程中，本书也得到了四川省中医药科学院的

领导、同事的大力支持，在此致以衷心的感谢。

应该说明的是，一个新药的研制成功，离不开团队的精诚合作，在这里，我也要衷

心感谢为本项目的提取工艺、质量标准等环节做了大量基础研究工作的药物化学、植物

化学的专家、同事：他们是刘云华研究员，陈燕研究员，易进海研究员，刘玉红研究员

以及黄志芳研究员等。

本书动物模型复制及药理学研究相关试验都是由本人亲自指导研究生或同事完成

的。艾佳晨、曹方引、邓江婷、杜仕静、葛麟、华晓萍、傅大利、梁娅君、韩敏、廖

应养、罗培、李晓媛、刘志寿、宋文豪、石依坤、石莹莹、谭婉莹、唐大轩、王尧、王

莉、王利平、王淳、向菊芳、向晓雪、肖英、熊静悦、赵科、赵丰娟、曾青山、张莉、

张秀、周雪等各自完成了相关工作，在此一并致谢。

本书能够高水平出版，还与编委会成员的仔细审核、细心校对密不可分，在此也致

以衷心感谢。

对 

NASH/MASH的研究目前还处于研究成果高速产出期，本书中的观点可能与时

下流行理论存在一定的差异，请各位尊敬的读者指正。

谭正怀

二〇二六年三月二十九日